Opprinnelig var Genève bebodd av keltere, etter dette kom romerne. Så ble byen preget av kraftige konflikter mellom burgundere, frankere og karolingere, som alle kjempet om makten. Reformasjonen nådde Genève i år 1525 reformasjonen. Året etter kom Jean Calvin til byen og gjeninnførte i protestantisk ånd en rekke politiske og sosiale reformer.
På 1700-tallet ekspanderte og utviklet urmakeriet og handelen i byen seg. Den berømte forfatteren og politiske filosofen Jean-Jacques Rousseau ble født i 1712. Genève ble en del av forbundsrepublikken Sveits i 1815. Genèvekonvensjonen ble forfattet av forretningsmannen Henri Dunant og var en avtale om beskyttelse for krigsofre. I 1864 ble det som i dag er Røde kors, dannet. Genève ble sete for FNs europeiske hovedkvarter i 1945.