I år 1769 inntok spanske oppdagelsesreisende området, og permanente bosetninger dukket opp i 1781. Mexico frigjorde seg fra Spania i 1822 og tok kontrollen over området. Men i 1847 tok USA helt over. De påfølgende to årene, 1848-49, var det gullrush, og byen blomstret opp da togforbindelsen til Santa Fé og San Francisco stod ferdig, samt etter at det ble funnet olje på 1890-tallet.
Etter at havnen stod ferdig og Panamakanalen ble tatt i bruk i 1914, ekspanderte Los Angeles kraftig. Næringslivet skjøt ordentlig fart, og i forbindelse med dette ble byen sentrum for underholdnings- og filmindustrien.
Etter 1945 økte innvandringen av svarte og meksikanere til byen, og siden det har Los Angeles hatt problemer med rasemotsetninger. Alvorlige raseopptøyer rystet byen i 1965 og 1992.
